Japanskan inledde med att kamma hem det första setet (6–3), men fick sedan kämpa för segern efter att Mertens utjämnat till 1–1.
– Det var ett särskilt ögonblick då jag kände att jag lade hela mitt hjärta på planen. Jag fortsatte att kämpa för varenda poäng, säger Osaka.
I nästa match möter hon antingen världstvåan Elena Rybakina från Kazakstan.
Osaka kammade hem US Open såväl 2018 som 2020. För närvarande är hon nummer 13 på världsrankningen.