Japanskan inledde med att kamma hem det första setet (6–3), men fick sedan kämpa för segern efter att Mertens utjämnat till 1–1.
– Det var ett särskilt ögonblick då jag kände att jag lade hela mitt hjärta på planen. Jag fortsatte att kämpa för varenda poäng, säger Osaka.
Osaka kammade hem US Open såväl 2018 som 2020. För närvarande är hon nummer 13 på världsrankingen.
Ställs mot världstvåan
I nästa match ställs Osaka mot världstvåan Elena Rybakina, som tog sig vidare efter seger i raka set mot ukrainska Julija Starodubtseva i natt.
– Det var en tuff match, säger kazakiskan enligt AFP.
När de två spelarna möttes senast, i Franska mästerskapen, var det i stället Starodubtseva som kammade hem matchen.
– Förra gången var det också en hård kamp, så jag är glad över att jag lyckades vinna i raka set nu, säger Rybakina.
Inför grand slam-turneringen har kazakiskan dragits med skadeproblem, men hittills har hon lyckats tuffa på med seger efter seger.