Zverev var förstaseedad i Cincinnati, som är den sista stora turneringen innan årets sista grand slam – US Open.
Men i fjärderundan tog det stopp mot Tommy Paul, rankad 24 i världen. Nio dubbelfel sänkte Zverev i den regnplågade matchen.
Paul får nu möta världstian Flavio Cobolli i kvartsfinal.
US Open inleds den 30 augusti.