Skalvet, med magnituden 7,7, inträffade natten mot lördag svensk tid på tio kilometers djup utanför ön Flores i landets östra delar, enligt USA:s geologiska myndighet USGS.
Byggnader har kollapsat, jordskred har skurit av större vägar och flera städer är utan ström, vilket har försvårat räddningsarbetet och begränsat informationsflödet.
– Vårt fokus kommer att vara på att hitta offren som är begravda under rasmassorna, säger räddningsledaren Fathur Rahman över telefon till AFP på väg med båt till Nagekeoområdet som är det värst drabbade.
Jordbävningen har följts av kraftiga efterskalv i samma område, däribland ett med en magnitud på 6,1.
Vid 11 svensk tid hade 38 personer bekräftats döda, enligt landets myndigheter.
Alfred Wempy arbetar på ett hotell i staden Maumere på ön Flores i provinsen Nusa Tenggara Timur. När skalvet inträffade sprang han ut på gatan, där folk flydde i panik för att ta skydd högre upp.
– Maumere ligger vid havet, så vi är väldigt oroliga för flodvågor. Jag ringde min son och sade åt honom att ta skydd. Så vi tog oss till en bondgård i närheten för att rädda oss.
En mindre byggnad på hotellet där Alfred Wempy arbetar kollapsade. Han berättar också att han sett nyhetsklipp från en hamnbyggnad i staden som rasat samman, och att ett fartyg slet sig så att passagerare som var på väg att kliva ombord föll i vattnet.
– Det var ett väldigt kraftigt skalv.
Lukas Lotar jobbar på ett sjukhus i Maumere och säger att marken plötsligt började skaka.
– Folk flydde från sjukhuset, stöten var kraftig. Jag såg en del väggar som spruckit, säger han till AFP.
Indonesiska myndigheter har uppmanat människor att evakuera kustområden och gick tidigt ut med en tsunamivarning, som senare kunde hävas.
Indonesien med 17 000 öar är beläget vid den så kallade eldringen runt Stilla havet, ett område som ofta drabbas av jordbävningar och vulkanutbrott. Flores drabbades av en tsunami vid ett skalv 1992, som dödade minst 2 500 personer.