Den Trumplojale republikanen avled efter plötslig sjukdom, enligt ett inlägg på hans X-konto. Senatorn blev 71 år, skriver The Washington Post.
Enligt NBC News ska sjukvårdare ha larmats till ett hjärtstopp i Grahams hem på lördagskvällen.
Lindsey Graham tillträdde som ledamot för USA:s senat för delstaten South Carolina 2003. Han var en av president Donald Trumps mest trogna anhängare.
”Han är otrolig. Han har varit vid min sida länge”, sa Trump om kollegan förra månaden, enligt The Washington Post.
Under Ukrainakriget har Graham agerat amerikanskt sändebud. Han har flera gånger besökt det krigshärjade landet – senast nu i veckan – och har tryckt på för ökade sanktioner och påtryckningar gentemot Ryssland.
Graham har också varit en av de mest uttalade förespråkarna för USA:s attacker mot Iran.
”Om Iran bestrider USA:s kontroll över Hormuzsundet kommer vi att utplåna dem”, sa han för två veckor sedan i CBS News ”Face the nation”.
Innan Grahams tid som senator var han ledamot i representanthuset. 2015 gjorde han ett försök att bli presidentkandidat för Republikanerna i valet året därefter, men lade ned sin kandidatur. Valet 2016 vanns av Donald Trump.