Två minibussar och en större personbil var inblandade i söndagskvällens olycka på en motorväg i Västra Kapprovinsen. Minst 21 personer omkom och ytterligare flera skadades.
Polisen har inlett en utredning om olyckan, som inträffade knappt 40 mil nordost om Kapstaden.
Tusentals människor dör årligen på Sydafrikas vägar. Landet har ett av Afrikas mest välutvecklade vägnät, men brottas med utbredd fortkörning, rattfylleri, dåligt underhållna fordon och bristande användning av säkerhetsbälten.
I fjol dödades nästan 11 500 människor, de flesta av dem fotgängare, i olyckor längs med landets vägar.