Hemmalaget både öppnade och avslutade målskyttet i Venedig.
Men däremellan var det den 19-årige argentinarens fredagsföreställning.
Mastantuono blixtvände på matchen med två mål 97 sekunder i första halvlek, landsmannen Mateo Pellegrino stack emellan med ett efter paus – och sedan fullbordade Real Madrid-lånet sitt hattrick i slutminuterna.
Sparkade ikonen efter mardrömsstart
Segern var Fiorentinas första på det fjärde försöket i årets Serie A.
I veckan sparkade man Fabio Grosso efter tre förluster och 1–10 i målskillnad.
Och nu har ersättaren Paolo Vanoli – som räddade kvar klubben i ligan när den krisade i fjol – fått en drömstart på sin återkomst.
Efter säsongens tre första poäng hoppar Fiorentina upp till en tillfällig 15:e plats i tabellen.
För den nya jumbon Venezia var det fjärde raka förlusten.